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近日，云舟生物科技（廣州）股份有限公司（簡稱“云舟生物”）首席科學(xué)家藍田博士接受了生命科學(xué)領(lǐng)域知名品牌生輝的專訪，藍田博士就公司的發(fā)展現(xiàn)狀以及基因藥物的行業(yè)趨勢進行了深入分析，以下為本次專訪的詳細內(nèi)容。

根據(jù)中心法則，細胞和基因治療（CGT）的核心在于直接靶向最底層的致病基因，理論上講，這是一種根本性的治療方案?；蛩幬镆脖灰暈槔^小分子化學(xué)藥和大分子蛋白藥之后的“第三代”藥物。

根據(jù) Frost&Sullivan 預(yù)測，全球 CGT 藥物市場規(guī)模預(yù)計到 2025 年將達到 305.4 億美元，到 2025 年中國的 CGT 治療市場將達到 178.9 億元。

（圖源：太平洋證券CGT行業(yè)報告）

CGT 行業(yè)的紅火發(fā)展離不開底層技術(shù)的支撐，尤其是有效的基因遞送載體的開發(fā)?；蛩幬锏难邪l(fā)管線往往面對技術(shù)機制復(fù)雜、高門檻的工藝開發(fā)和法規(guī)監(jiān)管要求等，所以更加依賴于專業(yè)的 CRO 和 CDMO 服務(wù)。據(jù) J.P.Morgan 統(tǒng)計，基因藥物外包滲透率超過 65%，遠超傳統(tǒng)生物制劑 35% 的滲透率。

另一方面，當前 CGT 行業(yè)的發(fā)展也在不斷促進領(lǐng)域內(nèi) CRO 和 CDMO 的發(fā)展和布局。太平洋證券 CGT 分析報告指出，當前，全球基因藥物 CRO 和 CDMO 行業(yè)處于快速發(fā)展階段，國內(nèi)基因藥物 CRO 和 CDMO 行業(yè)也將從穩(wěn)定增長邁入高速發(fā)展階段。

云舟生物是國內(nèi)一家成立 8 年多的專注于基因遞送技術(shù)的企業(yè)，據(jù)悉，該公司搭建了“VectorBuilder”平臺（即“載體家”），可以為客戶提供定制化基因載體的 CRO 服務(wù)和 cGMP 級別基因藥物生產(chǎn)的 CDMO 服務(wù)。目前，云舟生物已累計向來自全球 80 多個國家的 4000 多家科研院校和制藥公司提供了超過 120 萬個基因遞送解決方案，每年有超過 30 萬個項目投入生產(chǎn)，其為客戶生產(chǎn)的數(shù)個基因藥物已獲得 FDA 的 IND 批文。今年 9 月，該公司完成 4.1 億元 C 輪融資，已經(jīng)完成了科創(chuàng)板上市輔導(dǎo)備案，預(yù)計明年提交上市材料。

近日，生輝采訪到了云舟生物的首席科學(xué)家藍田博士。藍田本科畢業(yè)于哈佛大學(xué)，31 歲進入美國霍華德·休斯醫(yī)研究所（HHMI）擔(dān)任研究員，37 歲成為芝加哥大學(xué)終身講席正教授。他的一些研究成果列入了 Science 雜志評選的“2005 年度發(fā)現(xiàn)”，以及入選 Discovery 雜志的“2005 年頭 100 個科學(xué)發(fā)現(xiàn)”。藍田還曾被評為 MIT Technology Review“下世紀最有實力年輕創(chuàng)新者”、“長江學(xué)者獎勵計劃”等等。同時，藍田也是一名連續(xù)創(chuàng)業(yè)者。

圖｜藍田博士（來源：受訪者照片）

01 可模塊化定制個性化載體，并實現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)

“基因遞送載體高度個性，也是生物實驗室的科研基礎(chǔ)物料。一般實驗室都是自己 DIY，但效率很低，成本高，質(zhì)量還沒保障，這耗費科研人員大量的時間、精力與財力。當時，我很想解決這個難題，找到一種快速、高質(zhì)量獲取基因載體的解決方案。在此背景下，我有了創(chuàng)辦云舟生物的打算，云是指云計算，舟是指基因載體。我們希望通過生物技術(shù)和信息技術(shù)結(jié)合的方式，用工業(yè)化手段，標準化和高通量生產(chǎn)基因載體。”藍田說。

該公司結(jié)合了分子生物學(xué)和信息技術(shù)，搭建了一個載體智能設(shè)計及訂購的線上平臺，名為“載體家”（VectorBuilder）。用戶可以利用載體家的智能設(shè)計軟件，傻瓜式的設(shè)計出高度個性化的載體，然后直接在線下單。藍田告訴生輝，“載體家”是全球唯一一家能夠支持客戶線上自行設(shè)計載體、進行交易并完成生產(chǎn)和交付的基因載體商業(yè)平臺。

據(jù)介紹，該公司擁有 1000 多個病毒和非病毒載體骨架，超過 40 萬個現(xiàn)成載體元件庫，其中包含不同物種的 ORF、shRNA 和 gRNA 庫，以及多種啟動子、報告基因、連接子和蛋白標簽等。根據(jù)不同個性化載體設(shè)計需求，絕大多數(shù)的載體可通過這些已有的骨架和元件進行快速高通量組裝，實現(xiàn)了高度個性化載體的規(guī)模化和標準化工業(yè)生產(chǎn)，從而降低生產(chǎn)成本，縮短生產(chǎn)周期。人效比實驗室自己 DIY 提高兩個數(shù)量級，并能更好地保障載體的準確性和生物功能。

也就是說，有載體需求的實驗人員來到“載體家”平臺，只要用鼠標選擇確認幾項指標，幾分鐘就能輕松設(shè)計出一個以往需要花很長時間并且依賴很高技術(shù)背景才能設(shè)計出來的載體，然后在線訂購，就和在淘寶買衣服一樣簡單；在生產(chǎn)端，用工業(yè)化的生產(chǎn)方法短則一兩周就能構(gòu)建出載體，而在實驗室里往往需要幾周甚至幾個月才能做出來。

圖｜載體智能化設(shè)計（來源：云舟生物）

國內(nèi)某頭部投資機構(gòu)評價，‘載體家’平臺開啟了分子生物學(xué)全新工業(yè)化4.0智造時代，有潛力為生命科學(xué)研究提速 20%。

目前，該公司可以生產(chǎn)多種病毒和非病毒遞送系統(tǒng)，供科研和臨床應(yīng)用需求，包括腺相關(guān)病毒（AAV）載體、腺病毒載體、慢病毒（Lentivirus）載體、莫洛尼氏鼠白血病病毒（MMLV）載體、昆蟲桿狀病毒載體、睡美人、mRNA 載體等等。

據(jù)藍田透露，云舟生物以“載體家”技術(shù)平臺為基礎(chǔ)提供科研載體定制服務(wù)、同時也提供高附加值的載體功能驗證和新載體研發(fā)的 CRO 服務(wù)、cGMP 級別載體生產(chǎn)的 CDMO 服務(wù)，以及基因遞送產(chǎn)權(quán)輸出服務(wù)，已經(jīng)基本實現(xiàn)了從科研市場至臨床應(yīng)用的基因遞送全產(chǎn)業(yè)鏈布局。

圖｜核心業(yè)務(wù)（來源：云舟生物）

據(jù)悉，該公司的廠房擁有 cGMP 規(guī)格的大規(guī)模生產(chǎn)設(shè)施，以及已完成優(yōu)化的懸浮及貼壁培養(yǎng)體系等，能夠達到每個批次產(chǎn)出 10^17 GC 的腺相關(guān)病毒載體和 10^12 TU 的慢病毒載體；同時也在逐漸布局基因藥物產(chǎn)品上、中下游平臺工藝，升級核心包裝體系和工藝。

02 5年業(yè)績復(fù)合增長率約 80%，預(yù)計明年提交上市材料

根據(jù)官方資料，云舟生物成立于 2014 年，已在北美、歐洲、日本等國家和地區(qū)設(shè)有 10 余家分公司和辦事處。從去年至今，該公司累計進行了三輪融資，近期完成了 4.1 億元的C輪融資。

作為一家新晉 CRO 和 CDMO 企業(yè)，該公司現(xiàn)階段的主要業(yè)務(wù)包括可以提供高技術(shù)門檻和個性化程度高的各類基因遞送 CRO 服務(wù)，涵蓋基礎(chǔ)科研和藥物開發(fā)領(lǐng)域，包括基因藥物在動物模型里的臨床前研究服務(wù)、基因遞送解決方案、高附加值研發(fā)服務(wù)等。

據(jù)介紹，云舟生物已為全球首個脊髓損傷癱瘓基因治療藥物提供 CRO 和 CDMO 服務(wù)，實現(xiàn)單個載體表達多個目的基因；此前，云舟僅用了半年多時間就為全球首個 Menkes 綜合征基因藥物的臨床研究提供了整套 CRO 和 CDMO 服務(wù)，“藥神父親”徐偉 3 歲兒子為受試者。

圖｜發(fā)展歷程（來源：云舟生物）

藍田告訴生輝，云舟生物在兩三年前訂單金額已過億，過去五年業(yè)績復(fù)合增長率達到了 80%，未來有望保持 60-70% 的增速。

另一方面，該公司還對基因遞送技術(shù)的研發(fā)進行了布局，開展了 200 余個原研項目，旨在開發(fā)一系列新技術(shù)以滿足科研和臨床對更高效、更精準、更大容量和更安全的基因遞送工具的需求。

今年早些時候，該公司宣布投資 2 億元搭建“AAV 超級庫”，基于技術(shù)平臺開發(fā)一系列可靶向人體主要組織的新型 AAV 衣殼，并將相關(guān)序列與詳細的生物分布數(shù)據(jù)整合成數(shù)據(jù)庫，面向公眾開放，允許非營利性免費使用和經(jīng)授權(quán)商業(yè)性使用。

“未來 3-5 年，我們希望公司可以實現(xiàn)一系列里程碑。在資本化方面，明年初遞交科創(chuàng)版上市材料；在業(yè)務(wù)規(guī)劃方面，在海外建設(shè)研發(fā)生產(chǎn)基地和新增分公司與辦事處，并在國內(nèi)重點區(qū)域繼續(xù)布局；在產(chǎn)能方面，落地推進今年4月宣布的投資 32 億的基因遞送研發(fā)生產(chǎn)基地的建設(shè)，一期建筑面積 4.5 萬 m2，預(yù)計 2024 年投產(chǎn)；在產(chǎn)業(yè)規(guī)劃方面，籌備基因遞送與基因藥物行業(yè)協(xié)會、基因遞送產(chǎn)業(yè)研究院等。”藍田總結(jié)道。

03 “未來 CRO 和 CDMO 需求或迎爆發(fā)式增長”

基因藥物數(shù)量的上升大約始于 2015 到 2017 年期間，新一代基因遞送工具、基因編輯技術(shù)、免疫療法和 mRNA 疫苗技術(shù)的發(fā)展，進一步加快基因藥物研發(fā)速度。

據(jù)統(tǒng)計，截至 2022 年 11 月 23 日，全球共有約 50 款基因藥物獲批上市，包括 FDA 批準首款治療 B 型血友病成人患者的 AAV 基因療法、全球首個直接注入大腦的 AAV 基因療法、8 款 CAR-T 細胞治療，以及多款基于 mRNA 或病毒載體的新冠疫苗。

根據(jù) ASGCT（American Society of Gene+Cell Therapy）的數(shù)據(jù)，截至 2021 年 10 月，全球共有 1890 項 CGT 在研項目，2022 年第三季度在研的基因藥物已達到 2031 個。

（圖源：ASCGT）

藍田坦言，一方面，在科研與臨床上不停遞增的基因藥物項目為生產(chǎn)帶來了挑戰(zhàn)，另一方面，載體的生產(chǎn)壁壘和高門檻的工藝開發(fā)等同時也讓基因遞送 CRO 和 CDMO 的需求迎來爆發(fā)式的增長。

不過，與小分子和抗體藥物相比，基因藥物在作用機制、臨床治療等方面存在本質(zhì)區(qū)別，因此在 CRO 和 CDMO 業(yè)務(wù)上也存在明顯的差異。

據(jù)藍田解釋，首先是基因遞送載體工藝參數(shù)會受到序列特性、血清型或制劑等因素影響，其次基因藥物開發(fā)模式也存在差異，此外基因藥物管理條款更新速度更為頻繁，安全性和有效性評估要求不斷提高。這些對基因藥物的設(shè)計、使用方案和生產(chǎn)方法提出了新挑戰(zhàn)，同時也對基因藥物CRO和CDMO行業(yè)提出了更高的要求。

“我認為，基因藥物 CRO 和 CDMO 服務(wù)的核心技術(shù)要點和難點主要有兩個方面。從產(chǎn)品端講，基于質(zhì)量的工藝研究還不夠充分，比如 AAV 類型病毒載體的單產(chǎn)和收率不高，規(guī)模效應(yīng)也不明顯；從服務(wù)端講，不同的基因藥物，載體設(shè)計、生產(chǎn)條件和載體需求量就存在很大的不同。如何在符合世界各國衛(wèi)生部門的藥典和要求下，優(yōu)化生產(chǎn)過程和方案，與客戶保持實時的溝通，定制化大規(guī)模生產(chǎn)，也是 CRO 和 CDMO 服務(wù)的重點。”藍田說。

藍田補充道，安全性是載體生產(chǎn)里的一大瓶頸，在載體產(chǎn)量上的突破是 CDMO 行業(yè)的關(guān)鍵點。在安全性之下，藥物最重要的另一個特性是有效性。借助人工智能，包括機器學(xué)習(xí)、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等的技術(shù)推動病毒載體的設(shè)計改造與創(chuàng)新，以此改善基因藥物的效能。除了通過上述提到的技術(shù)實現(xiàn)降費增效，未來 CGT 領(lǐng)域內(nèi)小批次個性化治療形態(tài)業(yè)務(wù)也可能會獨立成為一個新的增長業(yè)態(tài)。這些方面也是 CRO 和 CDMO 行業(yè)很值得留意的發(fā)展方向。

參考資料：

1.https://pdf.dfcfw.com/pdf/H3_AP202202181547751014_1.pdf?1645200995000.pdf

2.https://pdf.dfcfw.com/pdf/H3_AP202211251580565664_1.pdf?1669397117000.pdf