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在制藥產(chǎn)業(yè)，mRNA治療方法作為新型治療方案，在新冠疫苗研發(fā)以及腫瘤免疫治療方面具備非常大的發(fā)展?jié)摿蛻?yīng)用前景。近期，全球首款呼吸道合胞病毒（RSV）mRNA疫苗獲批上市，首個LNP-mRNA體內(nèi)基因編輯療法公布積極長期數(shù)據(jù)等消息更是振奮了mRNA這條賽道。

眾所周知，質(zhì)控方法和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究是決定產(chǎn)品能否進(jìn)入臨床研究以及順利上市的重要環(huán)節(jié)之一。美國藥典（USP）標(biāo)準(zhǔn)歷來被認(rèn)為是一種重要的公共醫(yī)藥工具，2023年4月，USP重磅更新了新的一版《mRNA疫苗質(zhì)量分析方法-指南草案》（后文簡稱“2023版草案”），2023版草案從整個mRNA疫苗產(chǎn)品的全生命周期出發(fā)，基于質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）的理念，涵蓋了包括DS和DP在內(nèi)的表征和放行測試。

mRNA是一種單鏈RNA分子，可以形成二級結(jié)構(gòu)（如發(fā)夾和R-環(huán)）和三級結(jié)構(gòu)，并可能與其他mRNA分子發(fā)生相互作用從而形成聚集。而聚集體的存在可能會影響mRNA的穩(wěn)定性與活性。因此，在2023版草案中收錄了SEC-HPLC方法用于mRNA聚集體的定量測定方法。

近日，艾杰爾-飛諾美上海應(yīng)用實(shí)驗(yàn)室采用全新推出的Biozen dSEC-7色譜柱對全長約為4.5K nt的Cas9 IVT mRNA及其聚集體進(jìn)行分離并定量。通過體積排阻色譜法（SEC）可以讓研究人員更好地理解和控制mRNA聚集體的形成，從而優(yōu)化mRNA的生產(chǎn)工藝，提高產(chǎn)品質(zhì)量。

為了盡可能保證mRNA構(gòu)型的穩(wěn)定，此應(yīng)用選擇了30℃的柱溫。并且在0.3 mL/min的流速下對比了多種流動相的表現(xiàn)。其中最有代表性的三種分別是2023版草案中收錄的SEC-HPLC推薦流動相150 mM磷酸鈉緩沖液，更高離子強(qiáng)度的流動相150 mM磷酸鈉緩沖液+100 mM氯化鈉，以及另一種對于核酸類樣品常用的SEC流動相體系50 mM Tris-Hcl緩沖液+250 mM氯化銨。

下圖展示了三種類型流動相的結(jié)果：

圖1 三種不同流動相下的峰形對比（綠色：150 mM磷酸鈉緩沖液+100 mM氯化鈉；紅色150 mM磷酸鈉緩沖液；藍(lán)色：50 mM Tris-Hcl緩沖液+250 mM 氯化銨）

表1 不同流動相積分結(jié)果比較

通過上述實(shí)驗(yàn)證明飛諾美最新上市的700 Å孔徑SEC柱能夠很好的對大小約5K nt 的IVT mRNA樣品進(jìn)行聚集體分離。事實(shí)證明，孔徑并非越大越好，優(yōu)化的孔徑分布更有利于聚集體分離。Biozen dSEC-7采用BioTi™生物惰性硬件，進(jìn)一步降低了和生物大分子之間的次級相互作用，提高了產(chǎn)品的穩(wěn)定性，極少量的樣品即可獲得足夠的聚集體響應(yīng)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該色譜柱適合mRNA聚集體的質(zhì)量研究和放行檢測。

另外，SEC方法作為一種Native的分析方法，可以模擬出mRNA分子在不同的formulation中的原始狀態(tài)，輔助用于formulation的篩選工作。

作為基因遞送領(lǐng)域的領(lǐng)軍企業(yè)，云舟生物致力于為全球客戶提供高質(zhì)量、高效率的基因遞送產(chǎn)品及服務(wù)。繼上次合作提供EGFP IVT mRNA樣品后，在此次研究中，云舟生物再次提供了關(guān)鍵樣品——Cas9 IVT mRNA，為研究提供了重要支持。CAS9作為新一代基因編輯技術(shù)，在疾病研究和治療中具有巨大的發(fā)展前景。此次項(xiàng)目也將進(jìn)一步作為雙方合作的標(biāo)桿示范項(xiàng)目，為雙方未來開展更多行業(yè)領(lǐng)先方法和工藝研究，包括AAV、mRNA和基因藥物載體平臺方案帶來更多合作空間。